Thiostrepton

Thiostrepton|FOXM1-hæmmer|YAP/TEAD/FOXM1 kompleks|Antitumor peptid|Videnskab-Peptid

【Egenskaber】Hvidt eller rå-hvidt pulver
【Renhed】 Større end eller lig med 95 %
【Pakke】 5mg, 10mg
【Opbevaring】2-8 grader, opbevaring -20 grader, forseglet opbevaring
【Flere oplysninger] Peptidpris, sekvensoplysninger, kemisk struktur, molekylvægt, videnskabelig forskningslitteratur, send venligst en e-mail forespørgsel

Thiostrepton (TST), et thiazol-cyklisk peptid-antibiotikum fra Streptomyces, er for nylig blevet identificeret som en specifik hæmmer af transkriptionsfaktoren FOXM1, som er en central onkogen transkriptionsfaktor, der regulerer cellecyklusprogression, genomstabilitet og DNA-reparation, og er stærkt udtrykt i forskellige lægemiddelresistens, tumorer og tumorer, og er tæt relateret til tumorer og tumorer. Denne forbindelse binder direkte til FOXM1-protein, reducerer dets transkriptionelle aktivitet og ned-regulerer FOXM1-ekspression på transkriptions- og promotorniveauer; FOXM1 binder til YAP/TEAD transkriptionskomplekset, og sammen spiller de en transkriptionel rolle i de regulerende regioner af cellecyklus-kontrollerede gener, hvilket påvirker celleproliferation. Baseret på ovenstående mekanisme viser dette antibiotikum en bred vifte af anvendelser i anti-tumorforskning.

Undersøgelse af mekanismen for direkte målretning af FOXM1
En undersøgelse offentliggjort i Nature Chemistry i 2011 viste, at Thiostrepton interagerer direkte med FOXM1-proteinet i humane brystkræftceller MCF-7. Biofysisk analyse viste, at det binder specifikt til FOXM1 og hæmmer bindingen af ​​FOXM1 til genomiske målsteder i cellulære assays. Denne undersøgelse er den første til at belyse virkningsmåden af ​​denne forbindelse til at målrette FOXM1 på molekylært niveau. En anden undersøgelse afslørede, at det -regulerede FOXM1-proteinniveauer gennem redox-afhængige og proteasom-afhængige mekanismer, og nedreguleringen blev forhindret af antioxidanten NAC og proteasomhæmmeren MG132.

YAP/TEAD/FOXM1 transkriptionskompleksundersøgelser
En undersøgelse fra 2017 offentliggjort i Gastroenterology viste, at YAP/TEAD4 i hepatocellulære carcinomceller driver kromosomal ustabilitetsgenekspressionsprofiler gennem induktion og binding af FOXM1. Hæmning af FOXM1 med Thiostrepton eller blokade af YAP-TEAD4-interaktionen med Verteporfin reducerede det kromosomale ustabilitetsgenekspressionsmønster. Injektion af dette middel i YAPS127A transgene mus reducerede leverovervækst og tegn på kromosomal ustabilitet, hvilket tyder på, at målretning af dette kompleks kan være en ny strategi for behandling af hepatocellulært karcinom.

Induktion af cellecyklusstop og apoptoseundersøgelser
Thiostrepton inducerede selektivt brystkræftcellecyklusstop i G₁- og S-faser og førte til celledød gennem ned-regulering af FOXM1, mens det ikke havde nogen effekt på FOXM1-ekspression og proliferation i ikke-transformeret MCF-10A brystepitelceller, hvilket viste cancercelletoksicitet. I larynx planocellulært karcinom (LSCC) hæmmede denne forbindelse cellelevedygtighed på en dosis- og tids-afhængig måde, inducerede S-fase cellecyklusstop og DNA-syntesehæmning og inducerede apoptose via den mitokondrier-afhængige caspase{10}}afhængige caspase{10}-afhængige caspase- og fatrinisk{101 vej. I en LSCC-xenograftmodel med nøgen mus hæmmede behandling med dette antibiotikum signifikant tumorgenese, proliferation og induceret apoptose.

Triple negativ brystkræft (TNBC) undersøgelse
I MDA-MB-231 TNBC-celler inducerede Thiostrepton mitotiske spindelabnormiteter, mitotisk standsning og apoptotisk celledød, øgede signifikant paclitaxel-cytotoksicitet og forblev effektivt i paclitaxel-resistente cellelinjer. En undersøgelse fra 2022 viste, at dette middel alene signifikant hæmmede tumorvækst, lungemetastase og antallet af tumorfoci i en 4T1 TNBC syngen transplantationsmodel og hæmmede FoxM1-ekspression.

Studier af kombinationsbrug af lægemidler og reversering af lægemiddelresistens
Thiostrepton producerede i kombination med PARP-hæmmeren Olaparib en større reduktion i cellelevedygtighed i brystkræftceller ved at øge DNA-dobbelt--strengsbrud end enkeltmidlet. I kemoterapi-resistent ovariecancer ned-regulerede denne forbindelse FOXM1 og dens downstream-mål CCNB1 og CDC25B og viste synergistiske effekter i kombination med paclitaxel og cisplatin. Derudover-regulerede det ekspressionen af ​​osteosarkomstamcellemarkører og øgede lægemiddelfølsomheden over for cisplatin.

Forskning i andre tumortyper
Thiostrepton fremmer anti-tumorimmunrespons i intrahepatisk kolangiocarcinom gennem FOXM1-medieret omprogrammering af tumorassocierede makrofager polariseret mod M1-fænotype. I mavekræft, hæmning af FOXM1-induceret oxidativt stress, autofagi og apoptose betydeligt langsommere celleproliferation, migration, invasion og angiogenese. I en subkutan xenograft-model af bugspytkirtelkræft hæmmede 17 mg/kg behandling med dette antibiotikum tumorvækst signifikant.